T 细胞耗竭是癌症和持续性感染的标志，其特征是抑制性受体上调、细胞因子分泌减少和细胞溶解活性受损。维尔茨堡朱利叶斯·马克西米利安大学 (JMU) 系统免疫学研究所的 Martin Vaeth 博士领导的团队报告说，现在可以肯定，耗竭过程受到“细胞发电站”——线粒体的显着影响。
他们的研究结果发表在Nature Communications 杂志上，题为“Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1α-mediated glycolytic reprogramming”。
Vaeth 说：“我们的实验表明，增强的线粒体代谢还可以延长慢性感染中病毒特异性 T 细胞的寿命和功能。” 这种策略也可以用来增强基于 T 细胞的癌症免疫疗法。
“人们普遍认为观察到的线粒体（能量）代谢变化是 T 细胞耗竭的结果，”Vaeth 说。为了证明线粒体功能障碍是 T 细胞耗竭的真正原因，他的团队开发了一种新的遗传模型。它关闭线粒体磷酸转运蛋白 (SLC25A3) 并麻痹 T 细胞中的线粒体呼吸。
T 细胞被迫转向替代代谢途径，主要是有氧糖酵解，以满足三磷酸腺苷形式的生物能需求。然而，这种代谢适应会导致 T 细胞中活性氧的产生增加。
“这种 HIF-1-α 依赖性 T 细胞耗竭控制以前是未知的。它代表了线粒体呼吸和 T 细胞功能之间的关键调节回路，在 T 细胞耗竭过程中充当代谢检查点”，Vaeth 解释道。
展望未来，该团队希望探索线粒体呼吸如何影响 T 细胞的表观遗传编程以及 T 细胞代谢与局部组织微环境的相互作用。
Vaeth 认为，这一点尤其重要，因为肿瘤中的营养供应和氧张力与健康组织有很大不同，T 细胞必须积极应对这种具有挑战性的环境。
论文原文：
Wu H, Zhao X, Hochrein SM, et al. Mitochondrial dysfunction promotes the transition of precursor to terminally exhausted T cells through HIF-1α-mediated glycolytic reprogramming. Nat Commun. 2023;14(1):6858. Published 2023 Oct 27. doi:10.1038/s41467-023-42634-3
