研究人员研究了一种中和人类诺如病毒的新策略。他们在实验室测试了美洲驼产生的微小抗体（称为纳米抗体）有效中和人类诺如病毒感染的能力。这些意想不到的发现表明，纳米抗体可以被开发为针对人类诺如病毒的治疗剂。

人类诺如病毒会引起急性胃肠炎，这是一个全球性的健康问题，目前还没有疫苗或抗病毒药物。尽管大多数健康患者可以从感染中完全康复，但诺如病毒对婴儿、老年人和患有基础疾病的人可能会危及生命。据估计，人类诺如病毒每年导致约 6.84 亿人患病，21.2 万人死亡。

“人类诺如病毒高度多样化，”第一作者 Wilhelm Salmen 博士说，他是 BV Venkataram Prasad 博士实验室的研究生，当时他正在从事该项目，目前是密歇根大学的博士后研究员。“诺如病毒分为 10 个组，其中 GI、GII、GIV、GVIII 和 GIX 组感染人类。GII.4 亚组中的病毒在人群中最为常见。”

诺如病毒还因定期产生新变体而臭名昭著，特别是 GII.4 诺如病毒的变体，它们可以逃避人体针对先前变体产生的免疫反应，就像一些流感病毒和冠状病毒一样。诺如病毒群体的多样性和新变种的反复出现是开发有效的预防和治疗方法来控制这种严重疾病的一些挑战因素。

在《Nature Communications》杂志上发表的最新研究中，Salmen、普拉萨德和他们的同事研究了一种中和人类诺如病毒的新策略。他们测试了美洲驼产生的微小抗体（称为纳米抗体）是否可以在实验室中有效中和人类诺如病毒感染。这些意想不到的发现表明，纳米抗体可以被开发为针对人类诺如病毒的治疗剂。

美洲驼和相关动物（例如骆驼和羊驼）会像人类一样产生抗体来预防疾病。然而，与人类的抗体相比，美洲驼的抗体大小约为人类抗体的十分之一。Llama 的纳米抗体是针对引起乙型肝炎、流感、人类免疫缺陷、脊髓灰质炎和其他疾病的病毒而开发的。

在此次研究中，贝勒医学院B. V. Venkataram Prasad教授领导的团队与阿根廷病毒学技术创新研究所的科学家合作，从接种了不同毒株的人类诺如病毒粒子的美洲驼身上制备出纳米抗体。他们重点研究了一种名为M4的纳米抗体，并测试了它中和不同诺如病毒株的能力。

研究人员测试了纳米抗体是否能够阻止活病毒感染在实验室中培养的人体肠道类器官或迷你肠道。迷你肠道是人类肠道细胞组成的模型，模拟了真实的小肠组织及其功能，让科学家们能够研究诺如病毒的工作原理，并测试潜在的治疗方法。

文章通讯作者、贝勒医学院生物化学和分子病理学系教授Prasad表示：“令人惊讶的是，M4 纳米抗体不仅与当前流行的大流行 GII.4 菌株相互作用并中和，而且还与它的较旧变种相互作用并中和。”

研究人员使用晶体学和其他技术来仔细观察纳米抗体和诺如病毒之间的相互作用，试图了解 M4 纳米抗体如何识别和中和各种诺如病毒，而他们原本预计 M4 纳米抗体只能识别用于生成 M4 的 GII.4 菌株。

Salmen说：“我们发现，这种小纳米抗体可以识别我们测试的所有不同诺如病毒所共有的诺如病毒的一部分。”

研究小组发现，M4 纳米抗体识别出诺如病毒颗粒中的一个隐藏口袋，只有当颗粒发生结构变化时，该口袋才会暴露出来。Salmen说：“传统观点认为，病毒颗粒处于非常稳定的致密状态，但实际上这些颗粒的‘呼吸’程度很大。” “最近的研究表明，诺如病毒颗粒的结构是动态的，在静止或紧凑构象和凸起构象之间交替。”

据Prasad介绍，这种凸起状态对病毒与细胞结合并感染细胞很重要。“我们认为，当病毒粒子处于凸起状态时，隐藏的口袋就会暴露出来，让纳米抗体与之结合，像楔子一样，使病毒粒子保持在凸起的不稳定状态，防止它回缩到稳定而紧凑的静息状态。”

“我们的研究结果表明，将病毒颗粒捕获在升高的不稳定状态下会分解颗粒，从而杀死病毒。这将有效地阻止感染，因为它阻断了传播链，防止病毒从一个细胞传播到另一个细胞，”Salmen说。

“这项研究也非常引人注目，它证实人类诺如病毒必须改变其 3D 确认，从紧凑型变为凸起型，才能感染人类，” 共同作者、贝勒医学院分子病毒学和微生物学教授Mary Estes称, “此外，这项工作揭示了设计疫苗时考虑病毒颗粒动力学的重要性。”

论文原文：Salmen W, Hu L, Bok M, et al. A single nanobody neutralizes multiple epochally evolving human noroviruses by modulating capsid plasticity. Nat Commun. 2023;14(1):6516. Published 2023 Oct 16. doi:10.1038/s41467-023-42146-0