胰腺癌病例的增加与高胰岛素水平密切相关。现在，一项新研究揭示了肥胖和 2 型糖尿病患者中常见的高胰岛素水平与胰腺癌之间的直接联系。
这项发表在《Cell Metabolism》杂志上的研究首次详细解释了为什么肥胖和2型糖尿病患者患胰腺癌的风险增加。研究表明，胰岛素水平过高会过度刺激产生消化液的胰腺腺泡细胞。这种过度刺激会导致炎症，将这些细胞转化为癌前细胞。
这篇文章主要探讨了肥胖和2型糖尿病导致胰腺癌发病率上升与高胰岛素血症的关系，以及高胰岛素血症对胰腺上皮内瘤变（PanIN）前病变的影响。文章指出，在Kras突变小鼠中，降低胰岛素产生可以抑制PanIN前病变，但具体的病理生理和分子机制尚不清楚。文章的主要目的是证明在饮食诱导的高胰岛素血症和肥胖情况下，胰岛素受体（Insr）在表达KrasG12D的胰腺腺泡细胞中对于葡萄糖代谢不是必需的，但对于高胰岛素血症驱动的PanIN形成是必需的。文章还进一步证明了，在体内，胰岛素通过增强消化酶蛋白翻译、触发局部炎症以及导致PanIN化生等机制来发挥作用。在体外实验中，胰岛素以剂量依赖的方式增加腺泡-导管化生形成，这一过程依赖于胰蛋白酶和Insr。因此，文章得出结论，我们的数据揭示了连接肥胖驱动的高胰岛素血症和胰腺癌发展的机制。
这项研究的重点是胰腺导管腺癌 (PDAC)，这是最常见的胰腺癌，也是一种高度侵袭性的癌症，五年生存率低于 10%。到 2030 年，PDAC 预计将成为癌症相关死亡的第二大原因。
“我们发现，高胰岛素血症通过腺泡细胞中的胰岛素受体直接导致胰腺癌的发生，” 最近从不列颠哥伦比亚大学 (UBC) 获得博士学位的 Anni 张 博士说。“该机制涉及消化酶的产生增加，导致胰腺炎症加剧。”
虽然胰岛素在调节血糖水平方面的作用得到广泛认可，但该研究强调了它在胰腺腺泡细胞中的重要性。研究结果表明，胰岛素支持这些细胞产生消化酶的生理功能，分解富含脂肪的食物，但在高水平下，其增强的作用可能会无意中促进胰腺炎症和癌前细胞的发展。
更具体地说，作者写道，他们“证明表达 KrasG12D 的胰腺腺泡细胞中的胰岛素受体 (Insr) 对于葡萄糖稳态是可有可无的，但在饮食引起的高胰岛素血症和肥胖的情况下，对于高胰岛素血症驱动的 PanIN 形成是必需的。” 他们补充说，从机制上讲，这归因于消化酶蛋白质翻译放大、引发局部炎症和体内 PanIN 化生。
这些发现可能为新的癌症预防策略甚至针对腺泡细胞中胰岛素受体的治疗方法铺平道路。
UBC细胞和生理科学系助理教授Janel Kopp博士说：“我们希望这项工作将改变临床实践，并有助于推进生活方式干预，降低普通人群患胰腺癌的风险。”"这项研究还可以为调节胰岛素受体以预防或减缓胰腺癌进展的靶向治疗铺平道路。"
该团队已经启动了一项临床试验，帮助被诊断患有PDAC的患者在内分泌学家的帮助下控制血糖和循环胰岛素水平。研究人员表示，这些发现可能对与肥胖和2型糖尿病相关的其他癌症产生影响，在这些癌症中，胰岛素水平升高也可能在疾病的发生中发挥作用。
约翰逊说：“多伦多的同事们已经证明了胰岛素和乳腺癌之间的类似联系。” "在未来，我们希望确定过量胰岛素是否以及如何导致其他类型的肥胖和糖尿病驱动的癌症。"
论文原文：
Zhang AMY, Xia YH, Lin JSH, et al. Hyperinsulinemia acts via acinar insulin receptors to initiate pancreatic cancer by increasing digestive enzyme production and inflammation [published online ahead of print, 2023 Oct 26]. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00372-8. doi:10.1016/jNaNet.2023.10.003
