抗体在阿尔茨海默氏症治疗中占据中心地位

基于抗体的治疗已经改变了肿瘤学，并且可以对阿尔茨海默病等神经退行性疾病产生同样的作用!

当科学家笼统地描述阿尔茨海默病（AD）时，他们可能会有惊人的隐喻性。临床阶段生物技术公司免疫大脑检查点（IBC）的医学总监托马索·克罗斯（Tommaso Croese）医学博士就是这种情况。他说，患有 AD 的大脑就像一座花园，里面长满了杂草（代表β-淀粉样蛋白斑块），被破坏性害虫（异常 tau 蛋白）侵占，并因恶劣天气（大脑炎症）而磨损。这些比喻很有价值，因为它们传达了 AD 驱动的过程是复杂的——事实上，复杂到 AD 仍然难以治疗。

尽管 AD 的复杂性仍有待解开，但患病人数增加趋势却非常明显。据阿尔茨海默氏症协会称，美国有超过 600 万人患有 AD，到 2050 年，这一数字将增至近 1300 万。据世界卫生组织称，全球有超过 5500 万例 AD 和其他痴呆症病例。尽管有这些令人畏惧的统计数据，但仍有理由充满希望。最令人鼓舞的进展可能是基于抗体的疗法的出现，该疗法有望延缓认知能力下降。

一些公司有针对 AD 和其他神经退行性疾病的基本病理生理学的抗体开发计划。例如，Eisai和Biogen一直在合作开发针对淀粉样β蛋白的抗体。（事实上，其中两种抗体已经获得监管部门的批准。）Aprinoia Therapeutics 正在开发 APNmAb005，这是一种旨在结合病理性 tau 蛋白并防止其通过突触扩散到神经元的抗体。IBC 正在开发 IBC-Ab002，这是一种针对负责 AD 相关大脑炎症的免疫活动的抗体。

阿尔茨海默病疗法进入市场

总部位于马萨诸塞州剑桥市的Biogen公司致力于脑部疾病药物的研究已有 40 多年的历史。该公司已投入资源开发六种治疗多发性硬化症的药物，并率先开发了一种治疗脊髓性肌萎缩症的药物（Spinraza）。

在 AD 领域，Biogen 与日本东京的Eisai合作开发了两种药物。其中一种药物是 aducanumab (Aduhelm)，这是一种单克隆抗体，在其支持证据出现一些初步问题后，于 2021 年被批准用于轻度认知障碍或痴呆症患者。这是第一个获得美国食品和药物管理局（FDA）加速批准的 AD 治疗方法。

Biogen和Eisai还合作开发了 lecanemab-irmb (Leqembi)，这是一种针对聚集的可溶性和不溶性 β 淀粉样蛋白的单克隆抗体。Leqembi 于 2023 年 7 月被批准用于治疗轻度认知障碍或痴呆症患者，II 期数据证明其能够减少大脑中的斑块积聚。Lequembi 每月两次输注。未来，患者可以选择通过皮下注射接受治疗。

然而，β 淀粉样蛋白并不是 AD 病例的唯一问题。错误折叠的 tau 蛋白在这种情况中也发挥着巨大的作用。“除了与Eisai合作外，Biogen还在独立开发一种针对 tau 蛋白的 AD 候选药物。该公司分享了这款名为 BIIB080 的新药 Ib 期研究的数据，该药物针对微管相关蛋白 tau mRNA 并减少异常蛋白的产生。初步结果被认为是令人鼓舞的。

针对阿尔茨海默病的检查点

虽然Biogen和Eisai因开发最新的 AD 药物进入市场而获得成功，但其他公司正在开发新疗法。更重要的是，其中一些公司专注于β-淀粉样蛋白斑块和异常 tau 蛋白以外的靶点。例如，总部位于以色列雷霍沃特的 IBC 正在优先考虑在 AD 中发挥作用的大脑免疫机制。

IBC 成立于 2015 年，利用以色列魏茨曼科学研究所教授 Michal Schwartz 博士实验室的研究成果。IBC 的方法依赖于这样的理解：AD 不仅仅是大脑神经元的疾病；它是一种大脑神经元疾病。免疫活性也在其表现和进展中发挥作用。

Michal Schwartz的实验室长期研究免疫系统和大脑之间的相互作用，并于 1998 年发表了第一个研究结果，当时人们对大脑如何从免疫系统中受益知之甚少。2006年，实验室表明大脑的认知能力取决于免疫系统的完整性。实验室的科学家们研究得越深入，他们发现的证据就越多，表明与衰老相关的神经退行性疾病可能与衰老免疫系统的衰竭有关，而激活或抑制免疫系统可能是一种可行的治疗方法。

根据小鼠和人类[研究]的数据，我们认为疾病进展的主要原因是局部脑部炎症，” Schwartz说。通过针对大脑免疫活动，IBC 开发了一种治疗 AD 的方法，该方法可能适用于其他形式的痴呆症。

IBC 的治疗利用免疫系统来对抗局部脑部炎症，这与自身免疫性疾病相关的炎症不同。IBC 的抗体专门针对检查点通路 PD-1/PD-L1，这是衰老和疾病进展中免疫活动控制的机制之一。

临床前数据显示，认知能力得到改善，大脑炎症水平降低，神经元整体存活率提高。IBC 正在英国、荷兰和以色列的五个不同的临床试验队列中测试其抗体。疾病任何阶段的患者都可以接受治疗，而不仅仅是早期阶段的患者。

参与者每三个月注射一次。IBC 的 Croese 表示，试验的一项任务是确定该药物在脆弱人群中的安全性。另一项任务是通过测试每个队列的不同药物剂量来确定 AD 患者最有效的治疗方案。IBC 计划总共在 40 名患者（每组 8 名）中测试其药物。该公司希望在 2025 年初获得第一阶段数据。

由于该药物的重点是减少大脑炎症，因此它不一定能消除大脑中现有的斑块或 tau 蛋白缠结。联合疗法是解决这个问题的一种方法——IBC 正在考虑这一点。

美国国家老龄化研究所也在考虑联合疗法的潜力。该机构已拨款 1.5 亿美元，用于评估两种抗 tau 蛋白疗法和一种抗淀粉样蛋白疗法对 900 名早期 AD 患者的效果。所谓的阿尔茨海默氏症 Tau 平台试验在美国各地开展，可能会招募 60 岁或以上、患有无症状 AD 或轻度认知障碍（经 tau 血液测试、PET 扫描和认知测试证实）的参与者。随机参与者将接受抗β-淀粉样蛋白药物联合或不联合一种或两种 tau 药物治疗，为期 24 个月，但可以在试验中添加更多针对其他疾病驱动因素（如代谢功能障碍或炎症）的药物。

漫长的诊断和治疗之路

也许药物开发商面临的最大挑战是 AD 的复杂性以及导致疾病发展的病理途径和可能的环境因素的令人畏惧的集合。即使现在，专家们仍有许多问题需要解答。

在发生广泛的神经元损伤之前，早期诊断对于保护大脑功能至关重要。不幸的是，在大多数情况下，大脑中的异常蛋白质活动早在患者出现任何身体症状之前就开始了，这使得很难确定认知丧失的确切发生时间。“这就是为什么历史上对疾病后期患者唯一可用的方法是对症治疗，” Rubino说。“这样的治疗可以缓解症状，但不能真正改变大脑中发生的事情。”

此外，患者不会以同样的方式表现出症状，这是科学家在测试过程中必须考虑的问题。根据日期和疾病阶段的不同，患者可能会出现不同的症状，这使得评估新疗法的效果变得更加困难。有些 AD 症状可能与该疾病完全无关。由于压力或睡眠不足，人们可能会出现同样的症状。

Rubino指出，目前确认某人处于疾病早期阶段的唯一方法是使用通过成像和腰椎穿刺评估的生物标志物，这些技术昂贵、侵入性技术尚未广泛应用。这就是为什么人们对识别可靠的血液生物标记物作为一种客观措施非常感兴趣，以筛查更多患者并更快地了解大脑中发生的情况。

药物开发商的另一个担忧是药物难以穿过血脑屏障，血脑屏障严格调节物质进入大脑内部环境的运动。这在历史上限制了治疗神经系统疾病的药物的有效性。为了让人们了解血脑屏障带来的困难，Croese 指出，注射的神经系统疾病抗体中只有约 0.1% 进入大脑。如此低的百分比意味着患者通常必须获得高剂量的抗体，以确保足够的抗体进入大脑才能发挥作用。

对安全性和不良事件风险的担忧也很重要，特别是考虑到目标人群的脆弱性。由于淀粉样蛋白是血管的结构成分，因此抗淀粉样蛋白-β 抗体会导致大脑出血。这种可能性强调了 AD 疗法必须满足的一个要求，即刺激免疫系统与病理蛋白结合：这些疗法必须击中目标，而不会使健康的脑组织发炎或损伤。