错误折叠或受损蛋白质在神经元等长寿、不分裂的细胞中积累，与阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病有关。现在的一项研究发现，这些有毒蛋白质的积累也会影响卵母细胞的质量和女性的生育能力。研究人员发现，小鼠卵母细胞具有特殊的结构，它们在细胞质中漫游，就像清洁工一样，捕获并保留蛋白质聚集体，使它们无害。未能降解有毒蛋白质导致了有缺陷的卵子的形成。遗传了有毒蛋白质的小鼠胚胎中，五分之三（60%）未能完成发育的早期阶段。该研究为探索卵母细胞质量差的潜在机制提供了新的前沿，卵母细胞质量差是女性不孕的主要原因。
卵母细胞是几乎所有雌性哺乳动物在出生前发育的未成熟卵细胞。后代的繁殖取决于细胞的有限储备，能够存活多年而不会受到损害。对于小鼠来说，这个时期可能长达十八个月，而对于人类来说，这个时期可以持续近半个世纪，即出生到绝经之间的平均时间。细胞如何实现这一非凡的长寿壮举一直是一个长期存在的问题。
巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的研究人员发现了一种新机制，可以解释卵母细胞如何在几十年内保持原始状态，而不会屈服于会导致其他细胞类型失效的磨损。近日在《CEELL》杂志上报道的这一发现代表了探索无法解释的不孕原因的新领域。
研究人员观察了蛋白质聚集体，它们是错误折叠或受损蛋白质的团块。如果不加以控制，这些有害物质会积聚在细胞质中并产生剧毒作用。已知蛋白质聚集体会在神经元中积累，其影响与多种神经退行性疾病有关。细胞通常通过用专门的酶分解聚集体来管理聚集体。它们还可以分裂成两个新细胞，将聚集物集中在其中一个细胞中，而保留另一个细胞。
但卵母细胞与其他细胞不同。它们的寿命很长，这意味着它们不能通过细胞分裂来消除有毒物质。不断分解蛋白质聚集体是一种不可行的策略，因为它需要使用大量可能无法获得的能量。卵母细胞还负责在与精子融合后将其整个细胞质捐献给胚胎，因此更愿意减少其代谢活动，这种策略可以避免产生可能损害母体 DNA 并损害未来生殖成功的副产物。这使得卵母细胞对错误折叠或受损蛋白质的影响特别敏感。
然而，“与数以万计的关于神经元中蛋白质聚集的论文相比，哺乳动物卵母细胞如何应对蛋白质聚集基本上尚未被研究，尽管它们也存在长寿和不分裂的问题，”Elvan Böke 博士解释道。 基因组调控中心卵母细胞生物学和细胞休眠项目组组长，也是该研究的作者。“我们想探索卵母细胞如何处理这些错误折叠或受损的蛋白质，”博克博士补充道。
巡逻“清洁队”
由 Gabriele Zaffagnini 博士领导的 Böke 博士团队首先从成年小鼠身上收集了数千个未成熟卵母细胞、成熟卵子和早期胚胎。他们使用特殊染料，利用活细胞成像技术实时观察蛋白质聚集体的行为。他们还使用电子显微镜来仔细观察并观察细胞内部的纳米级细节，这项工作花了五年半的时间才完成。
研究人员在卵母细胞中发现了特殊的结构，他们将其命名为内溶酶体囊泡组件（EndoLysosomal Vesular Assemblies，简称 ELVA）。每个卵母细胞大约有 50 个这些结构，它们在细胞质中漫游，捕获并保留蛋白质聚集体，使它们无害。细胞有许多称为细胞器的亚细胞结构，它们的工作类似于体内的器官。研究人员将 ELVA 概念化为“超级细胞器”，因为它是由许多不同类型的细胞成分组成的网络，作为一个单元共同工作。
该研究揭示了卵母细胞成熟阶段的一个关键时刻，即卵母细胞转化为成熟卵子，为排卵和可能的受精做准备。在此阶段，研究人员观察到 ELVA 向细胞表面移动并分解蛋白质聚集体，从根本上深层清洁细胞质。这是对卵母细胞去除蛋白质聚集物所采用的独特策略的首次观察。
“卵母细胞在受精时必须将其所有细胞质捐献给胚胎，因此它无法承受垃圾积累，这将对其功能构成生存风险。从这个意义上说，ELVA 就像一个复杂的废物处理网络或清理人员“巡视细胞质，确保没有聚集物自由漂浮。ELVA 将这些聚集物保留在密闭环境中，直到卵母细胞准备好一次性处理掉它们。这是一种有效且节能的策略，”博士后 Zaffagnini 博士说基因组调控中心研究员。
蛋白质聚集体可能导致不孕
生育能力随着年龄的增长而下降，卵母细胞质量差是女性不孕的主要原因。全球不孕率也在上升，延迟生育是造成这一现象的因素之一。了解卵母细胞如何保持健康，以及是什么导致这些策略随着年龄的增长而失败，对于了解无法解释的不孕原因并开辟新的治疗途径至关重要。
研究结果表明，蛋白质聚集体的存在可能会干扰卵子和胚胎的质量。当研究人员通过实验阻止 ELVA 在卵母细胞成熟过程中降解蛋白质聚集体的能力时，导致了有缺陷的卵子的形成。当研究人员进行干预并“强迫”胚胎遗传聚集蛋白时，五分之三（60%）的胚胎未能完成发育的早期阶段。
“历史上，许多研究都集中在卵母细胞质量下降的一个小方面，即减数分裂和整倍体。然而，最近对一万一千个胚胎移植的回顾表明，女性生育力随年龄下降的严重程度受到其他因素的影响， “我们的研究开辟了一个令人着迷的未来方向，探索蛋白质降解以及它们在卵母细胞中的调节问题是否可以解释与年龄相关的胚胎健康状况下降，”Böke 博士总结道。
另一种不分裂但必须处理蛋白质聚集体的长寿细胞是神经元。这些细胞中有害物质的积累与包括阿尔茨海默病在内的几种神经退行性疾病的发展有关。类似 ELVA 的区室是否也存在于神经元和其他细胞类型中？这项研究为生殖领域之外的未来研究途径打开了大门。
参考文献：
Gabriele Zaffagnini, Shiya Cheng, Marion C. Salzer, Barbara Pernaute, Juan Manuel Duran, Manuel Irimia, Melina Schuh, Elvan Böke. Mouse oocytes sequester aggregated proteins in degradative super-organelles. Cell, 2024; DOI: 10.1016/j.cell.2024.01.031
