Wistar 研究所的 David B. Weiner 及其合作者设计了新型单克隆抗体，通过独特的表面受体与自然杀伤 (NK) 细胞结合，激活免疫系统对抗癌症。在他们发表在Science Advances上的题为“Siglec-7 glyco-immune binding MAbs or NK cell biologics induce potent anti-tumor immunity against ovarian cancers”的文章中，该团队证明了利用这些新的癌症免疫方法对抗不同卵巢癌类型的临床前可行性，包括治疗抵抗性和难治性卵巢癌-单独或与检查点抑制剂治疗相结合。
这项研究开始于Wistar的Weiner博士和Mohamed Abdel-Mohsen博士之间的合作，他们正在探索新的糖信号生物工具的开发，这可能对对抗癌症很重要。
卵巢癌（OC）经常在疾病过程的晚期被诊断出来，而OC对目前可用的治疗方法的耐药性使其特别成问题；根据NIH的数据，被诊断患有OC并存活五年的几率约为50%。卵巢癌对化疗、PARP抑制剂和广泛使用的检查点抑制剂PD-1等标准治疗的反应率较低。
在对这些治疗有反应的少数卵巢癌患者中，随着时间的推移，耐药性会成为问题——导致肿瘤逃逸和癌症进展。基因突变，如众所周知的BRCA基因突变，使女性更容易患进行性OC。疾病预防控制中心预计，仅在美国，今年就有超过1.3万名女性死于卵巢癌。
为了对抗卵巢癌治疗耐药性，研究小组假设他们不仅能够利用 PD-1 和已知检查点抑制剂 (CPI) 激活的免疫系统的传统 T 细胞免疫臂，还可以实施一种策略来激活自然杀伤细胞，NK 细胞是抗肿瘤免疫细胞的重要组成部分，它通过从大多数 NK 细胞表面上发现的保守糖免疫标记 Siglec-7（唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素）来发挥作用。
NK细胞已经被证实表达 Siglec-7，因此该团队测试了两种新策略，通过 Siglec-7 来参与和激活 NK 细胞对抗卵巢癌。
第一种方法使用 Wistar 发现和开发的人单克隆抗体 (mAb) 以及新颖的测定法来可视化并证明某些抗 Siglec-7 mAb 可以激活人 NK 细胞——在抗体存在的情况下，NK 细胞对多种人 OC 做出反应 细胞系。 使用 Siglec-7 mAb 治疗，这些现已激活的 NK 细胞可以杀死 OC，但不能杀死非癌细胞。
研究人员证明，Siglec-7 抗体可以通过激活的 NK 细胞来靶向携带多种突变（包括 BRCA1 和 BRCA2）的 OC。 该小组开始在人源化小鼠模型中研究 OC 的治疗，并观察到 Siglec-7 治疗可以影响 OC 的生长，从而减缓肿瘤并增加动物的存活率。
在证明了在OC模型中使用Siglec-7 mAb的可行性后，该团队认为还有其他方法可以使用Siglec-7 mAb来进一步关注OC疾病。
他们假设，通过他们之前开发的一种名为卵泡刺激激素受体（FSHR）的分子，将Siglec-7mAb的Siglec-7反应性结合位点直接融合到第二个独特结合晚期OC的mAb上，将产生一种靶向Siglec-7-双特异性抗体，该抗体可以通过两个不同的靶点结合，从而产生一类新的NK细胞受体（NKCE）。
该团队试图通过将潜在杀伤性 NK 细胞直接连接到专门针对 OC 的制导导弹来测试这种 Siglec-7 NKCE 方法是否有效，这将为开发其他基于 Siglec-7 的免疫治疗方法开辟一条新途径。 在实验室和人源化小鼠攻击研究中，Siglec-7-NKCE 能够有效靶向 OC，激活局部附近的 NK 细胞并有效杀死多个 OC。
两种Siglec-7技术（mAb和NKCE）均显示出招募和激活NK细胞群、缩小肿瘤并延长研究模型中生存期的能力。对这些方法的靶向特异性的观察表明，癌症明显的Siglec脆弱性可以在治疗上加以利用，也许毒性有限——这是抗癌Siglec研究未来的一个有希望的迹象，但该团队警告说，在这方面开展更多的工作是重要的。
在另外一组初步研究中，研究小组还发现这种Siglec-7方法可以补充PD-1检查点抑制剂（CPI）治疗。这是进一步研究的一个重要领域，可以揭示所涉及机制的更多细节，并可能扩展此类CPI在OC和其他癌症中的效用。
“这些发现为进一步探索我们如何设计Siglec-7免疫疗法以及卵巢癌的其他相关分子以及更多的恶性肿瘤打开了大门，”David B.Weiner补充说：“进一步的研究可能会带来这样的方法，作为我们抗肿瘤工具带中的新工具。“
与往常一样，在从实验室到临床的漫长旅程中，需要更多的研究来进一步完善这些技术。但这篇论文提供了一种不同的途径，试图利用免疫表面分子（如Siglec-7和其他Siglec）的独特相互作用。
“我们已经观察到不是一种而是两种方法可以靶向NK细胞，以控制培养皿和体内模型中的卵巢癌，”该论文的第一作者Devivasha Bordoloi博士说。“这项研究显示了很大的希望，我很高兴将这些研究推向下一步。“
论文原文：
Bordoloi D, Kulkarni AJ, Adeniji OS, et al. Siglec-7 glyco-immune binding mAbs or NK cell engager biologics induce potent antitumor immunity against ovarian cancers. Sci Adv. 2023;9(44):eadh4379. doi:10.1126/sciadv.adh4379
