当化疗等其他治疗方法不成功时，CAR-T细胞疗法是许多血液癌、骨髓癌或淋巴腺癌患者的最后希望。这种非常有效且安全的疗法的一个限制因素是，在此过程中使用的细胞很快就会达到耗竭状态。弗莱堡大学的研究人员现在已经能够防止这种疲劳，从而显着提高临床前动物模型中的治疗效果。新成果发表在《Nature Immunology》杂志上。
利用身体自身的防御能力来对抗癌症
CAR- T 细胞是个性化癌症疗法之一，自 2018 年以来已在欧洲的专门中心使用。在这种复杂的治疗中，从癌症患者的血液中提取免疫细胞，或更准确地说 T 细胞，并在体内进行基因工程改造。将嵌合抗原受体（CAR）送至实验室，然后重新给药。该受体帮助 T 细胞识别并杀死癌细胞。因此，该疗法利用人体自身的细胞来永久根除癌症。
CAR的功能就像一个传感器，T细胞用它来识别癌细胞特有的表面特征。与天然的T细胞受体（TCR）相比，合成的CAR含有部分元件，但其结构大大简化。CD3分子作为T细胞共受体，与TCR非共价结合，负责细胞内信号传导。它由四条不同的多肽链组成：ε、γ、δ和ζ。
通讯作者、弗莱堡大学的Susana Minguet教授解释说：“FDA批准的CAR都使用所谓的ζ链，一旦CAR与癌细胞表面结合，就会触发T细胞的强烈激活。T细胞受体的其他三种信号链（CD3ε、CD3γ和CD3δ）是否也能用于CAR，目前还没有研究。”
在这项新研究中，研究人员制造了四种类型的CAR-T细胞，每种细胞表达的CAR分别带有一种信号链，然后在白血病小鼠模型中进行了测试。令人惊讶的是，临床应用的CAR-T细胞所用的ζ链在抗肿瘤效果上不如其他三种信号链。在白血病模型中，另外三种结构域消除癌细胞的效果明显更好。
强激活是一个缺点
Mingue对这个结果的解释是，因为虽然ζ链向细胞传递了强烈的激活信号，但这也会很快使细胞耗竭。“这就好像我们让细胞以最大速度跑一场超级马拉松，”。相比之下，在当前研究中表现出最佳功效的δ链会在T细胞激活的同时触发抑制信号。“这使得免疫细胞能够以最佳速度运行，”
论文原文：
Velasco Cárdenas RM, Brandl SM, Meléndez AV, et al. Harnessing CD3 diversity to optimize CAR T cells [published online ahead of print, 2023 Nov 6]. Nat Immunol. 2023;10.1038/s41590-023-01658-z. doi:10.1038/s41590-023-01658-z
