伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的研究人员和威斯康星大学麦迪逊分校的合作者在《Nature》杂志上报告说，通过调整著名抗真菌药物两性霉素 B 的结构而设计出的一种新型抗真菌分子有可能利用这种药物的威力来对抗真菌感染，同时消除其毒性。
两性霉素 B 是一种由细菌产生的天然小分子，是治疗真菌感染的最后一种药物。虽然两性霉素 B 擅长杀灭真菌，但由于它对人类患者（尤其是肾脏）也有毒性，因此只能作为最后一道防线使用。
真菌感染是一场日益严重的公共卫生危机。不幸的是，它们有可能爆发并产生指数级影响，就像 COVID-19 一样。因此，让我们利用大自然开发的对抗真菌的强大工具之一，并将其变成强大的盟友。”
Martin D. Burke 博士，研究负责人、伊利诺伊州化学教授、伊利诺伊州卡尔医学院教授、医学博士
伯克说：“这项工作证明，通过深入研究基础科学，你可以从自然中领先十亿年，并将其转化为有望对人类健康产生重大影响的东西。”
Burke 的团队花了数年时间探索 AmB，希望制造出一种可以杀死真菌而不伤害人类的衍生物。在之前的研究中，他们开发并利用了一种基于构建块的分子合成方法，并与由威斯康星大学麦迪逊分校 Chad Rienstra 教授领导的专门研究名为固态核磁共振的分子成像工具的小组合作。研究小组共同揭示了该药物的机制：AmB 通过像海绵一样从真菌细胞中提取麦角甾醇来杀死真菌。
在新的工作中，Burke的团队再次与Rienstra的团队合作，发现AmB同样通过提取胆固醇（人类最常见的甾醇）来杀死人类肾细胞。研究人员还解析了 AmB 海绵与麦角甾醇和胆固醇结合时的原子级结构。
该论文的共同第一作者、伊利诺伊州研究生 Corinne Soutar 表示：“原子分辨率模型确实是放大和识别 AmB 与每种甾醇之间结合相互作用的这些非常微妙差异的关键。”
Rienstra 说：“利用这些结构信息以及功能和计算研究，我们在理解 AmB 如何作为有效的杀菌药物发挥作用方面取得了重大突破。” “这为修改 AmB 和调整其结合特性、减少其与胆固醇的相互作用，从而降低毒性提供了见解。”
有了核磁共振研究的信息，伊利诺伊州的研究小组开始合成和测试衍生物，对与麦角甾醇和胆固醇结合的区域进行轻微改变，同时还增强了麦角甾醇去除过程的动力学以保持功效。
在 Carl R. Woese 基因组生物学研究所和伊利诺伊大学兽医临床医学教授 Timothy Fan 博士的合作者和设施的支持下，研究人员测试了最有前途的衍生物 - 首先进行体外测定，快速评估杀灭功效菌类; 然后转移到细胞培养物并最终活体小鼠，评估毒性。
一种被称为 AM-2-19 的分子在其他分子中脱颖而出。
该论文的共同第一作者、博士后研究员阿伦·马吉 (Arun Maji) 表示：“这种分子可以保护肾脏，避免耐药性，并且具有广谱功效。” “我们在四个不同地点针对超过 500 种不同的临床相关病原体物种测试了这种分子。这种分子等同或超越了当前临床可用抗真菌药物的功效，这令我们十分惊讶。”
研究人员在人类血液和肾细胞中测试了 AM-2-19，以筛选毒性。他们还在三种常见顽固真菌感染的小鼠模型中测试了 AM-2-19，并发现了他对抗真菌的高效性。
“在我的医疗轮换期间，我们称 AmB 为‘ampho恐怖’，因为它对患者来说非常难受，”伯克说。“将功效与毒性分离，将‘ampho恐怖’变成‘ampho利好’。我们对所看到的潜力感到非常兴奋，尽管还需要进行临床研究来看看这种潜力是否可以转化为人类。”
作为临床应用的第一步，AM-2-19已获得Sfunga Therapeutics的许可，并于近期进入一期临床试验。
论文原文：
Maji A, Soutar CP, Zhang J, et al. Tuning sterol extraction kinetics yields a renal-sparing polyene antifungal [published online ahead of print, 2023 Nov 8]. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06710-4. doi:10.1038/s41586-023-06710-4
