斯坦福大学的研究人员表明，乳腺癌细胞协同作用，以物理方式撕裂屏障并扩散。
大多数乳腺癌起源于母乳管的内壁，如果它们留在那里，是很容易治疗的。但是一旦这些癌症具有侵袭性——突破导管周围的薄基质，即基底膜，并扩散到周围组织——治疗就变得更具挑战性了。
在11月13日发表在Nature Materials杂志上的一篇最新论文中，斯坦福大学的研究人员揭示了一种新的物理机制，乳腺癌细胞利用这种机制爆发并变得具有侵袭性。他们发现，除了现有的降解基底膜的化学方法外，癌细胞还会集体变形并撕裂基底膜屏障。
“当研究这种入侵过程时，焦点通常集中在单细胞上，”机械工程和生物工程副教授Ovijit Chaudhuri说。“但我们知道，这种入侵实际上是集体性的，涉及细胞群共同努力穿透基底膜。我们的工作阐明了细胞如何共同作用来突破基底膜，增进了我们对癌症进展中这一关键转变的基本理解。”
机械力的模型
先前的研究表明，单个癌细胞可以产生一种叫做蛋白酶的酶，这种酶可以分解一些基底膜，但是抑制蛋白酶的治疗并不能阻止癌细胞的破坏。Chaudhuri和他的同事们认为一定有其他机制在起作用，所以他们开发了一个新的模型来研究乳腺癌和基底膜的三维关系。
“我们真正关注的是其中涉及的机械力，这是一个不同的视角，”该论文的主要作者之一Julie Chang说。“目前的模式是细胞使用化学物质通过基膜降解，但我们表明，物理方面也同样重要。”
研究人员设计了一种3D水凝胶，它模拟了乳腺组织和培养的细胞结构(称为腺泡细胞)的特性，腺泡细胞表现出乳腺导管的特征，并被自己的基膜包围。他们用荧光标记标记基底膜，这样他们就可以看到和测量癌细胞与基底膜相互作用时的任何变形。他们所看到的让他们吃惊。
被困在腺泡内的癌细胞一起膨胀，导致基底膜像气球一样伸展。这一拉伸过程使基底膜变薄和变弱，从而使靠近基底膜的癌细胞施加额外的力打开孔并逃逸。
Chaudhuri 实验室的博士后研究员、该论文的共同主要作者 Aashrith Saraswathibhatla 表示：“细胞同时膨胀并增加体积，然后局部拉扯以撕裂基底膜。” “以前没有预测到这种集体销量扩张——没有人考虑过这一点。”
研究人员确定，他们的 3D 模型的主要发现与在浸润性乳腺癌患者中观察到的结果一致。他们还咨询了宾夕法尼亚大学的同事，他们能够通过计算模型验证他们的结果，确认所涉及的物理力理论上可以让细胞突破基底膜。
从新机制到新治疗
了解癌细胞如何共同作用以及它们施加的机械力可能会带来阻止侵袭的新治疗策略。它还可以帮助研究人员确定哪些患有浸润前乳腺癌的患者最有可能发生癌症爆发和扩散，这可能会导致更有针对性的治疗。
虽然这项工作只是实现这些可能性的第一步，但研究人员正在继续在这一领域取得进展。他们正在研究癌细胞突破基底膜后如何与周围乳腺组织发生物理相互作用，并深入了解基底膜本身——研究机械和结构特征——以更深入地了解为什么某些肿瘤具有侵袭性，而另一些却没有。
Chaudhuri 说：“这种全局体积扩张机制代表了对乳腺肿瘤如何侵袭性的新见解，3D 培养模型的开发使我们能够可视化侵袭过程。” “它强调了细胞群共同作用时出现的新兴行为，从而导致癌症侵袭。”
论文原文：
Chang J, Saraswathibhatla A, Song Z, et al. Cell volume expansion and local contractility drive collective invasion of the basement membrane in breast cancer [published online ahead of print, 2023 Nov 13]. Nat Mater. 2023;10.1038/s41563-023-01716-9. doi:10.1038/s41563-023-01716-9
