大脑中转移的黑色素瘤细胞标志着癌症进展的末期。细胞到达大脑的过程是一个复杂的过程，但一项新的研究已经确定了调节黑色素瘤细胞运动的信号通路之一。这项研究的细节是由莫菲特癌症中心的科学家完成的，发表在《Nature Communications》上题为“HDAC8-mediated inhibition of EP300 drives a transcriptional state that increases melanoma brain metastasis”。
这些发现建立在之前的研究基础上，这些研究确定了一种名为 HDAC8 的蛋白质在黑色素瘤中的调节作用。该蛋白调节对 BRAF 和 MEK 抑制剂的抵抗力，这些抑制剂通常用于治疗皮肤癌。具体来说，它去除蛋白质乙酰基，改变细胞的基因表达模式。鉴于其作为脱乙酰酶的特征，研究人员怀疑 HDAC8 可能在调节黑色素瘤细胞群中观察到的不同基因表达模式中发挥作用——已鉴定出多达四种不同的表达状态。这些基因表达模式会影响细胞侵入周围组织并在治疗中存活的能力。
在黑色素瘤中，HDAC8 对细胞转录活性的影响是由压力激活的。在这项研究中，研究人员评估了几种应激条件下的 HDAC8 活性，包括低氧、紫外线辐射和黑色素瘤药物的存在。它在这些条件下的活性增加了黑色素瘤细胞的存活率，并改变了肿瘤细胞的基因表达模式，使它们能够迁移到周围组织并到达大脑。这是有道理的，因为他们的数据表明，HDAC8 上调的许多基因都参与细胞骨架重排。
深入研究后，研究小组发现 HDAC8 使 EP300 蛋白失活，而这种作用使肿瘤细胞发展出侵袭性特征。他们通过测试证实了这一点，测试表明当 EP300 表达升高时，黑色素瘤细胞的侵袭性较小，并且对基于抑制剂的疗法更加敏感。相比之下，“抑制 EP300 会增加黑色素瘤细胞的侵袭、对压力的抵抗力，并增加黑色素瘤脑转移的发展，”研究人员写道。最后，来自黑色素瘤细胞系的证据表明，HDAC8 的活性并未显着影响黑色素瘤向肝、肺、卵巢和脾等其他器官的转移。
“我们的工作提供了第一个证据，证明压力诱导的 HDAC8 是侵袭性黑色素瘤细胞状态的调节剂，导致脑转移增加，”莫菲特黑色素瘤和皮肤癌卓越中心的主要作者兼主任 Keiran Smalley 博士说。研究结果还表明，针对 HDAC8 和 EP300 通路的药物“可能会抑制脑转移”。
论文原文：
Emmons MF, Bennett RL, Riva A, et al. HDAC8-mediated inhibition of EP300 drives a transcriptional state that increases melanoma brain metastasis. Nat Commun. 2023;14(1):7759. Published 2023 Nov 29. doi:10.1038/s41467-023-43519-1
