2026年5月，Cell & Gene Therapy Insights发表了一篇重磅综述，系统梳理了人诱导多能干细胞（hiPSC）在神经退行性疾病建模中的应用现状。本文提炼其核心内容，并梳理该领域涉及的关键重组蛋白原料。

01 hiPSC为什么重要

神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等）的研究长期受限于模型系统。动物模型缺乏人类生理相关性，死后组织只能提供疾病终末期的静态快照。hiPSC——通过重编程体细胞获得的多能干细胞——解决了这一困境：可快速扩增，可分化为任何神经细胞类型，可携带患者特异性突变。自2006年Yamanaka实验室首次建立iPSC技术以来，hiPSC已成为神经退行性疾病研究的标准平台。

02 神经元模型的两种主流方法

从hiPSC生成神经元，目前有两条技术路线。

第一条是SMAD双重抑制法。通过小分子SB431542和LDN193189分别抑制TGF-β和BMP信号通路，诱导神经外胚层分化，产生可大量扩增的神经祖细胞（NPC）。NPC可进一步通过SHH、Wnt激动剂CHIR99021、视黄酸等分子进行区域模式化，生成特定脑区的神经元亚型——如腹侧中脑多巴胺能神经元（帕金森病研究的关键模型）或颈段运动神经元（ALS模型）。此方法扩增能力强，但细胞群体异质性较高。

第二条是NGN2过表达法。通过基因编辑在hiPSC中插入多西环素诱导型NGN2表达盒，激活后快速产生均一的纯神经元群体。此方法操作简单、便于推广，但扩增能力有限。两条路线各有适用场景，研究者需根据实验目的权衡选择。

03 疾病特异性模型已覆盖主要神经退行性疾病

阿尔茨海默病（AD）模型：携带APP基因重复、PSEN1突变或APOE4风险等位基因的hiPSC衍生皮层神经元，可重现Aβ异常产生、Tau蛋白磷酸化及内体增大等病理特征。4R-P301S Tau过表达模型则揭示了Tau蛋白的类朊病毒样传播机制。

帕金森病（PD）模型：携带SNCA三重复或LRRK2 G2019S突变的hiPSC衍生腹侧中脑多巴胺神经元，展现α-Synuclein积累、自噬缺陷及神经元退化。

ALS/FTD模型：携带TDP-43突变或C9ORF72重复扩增的hiPSC衍生运动神经元和星形胶质细胞，重现RNA代谢异常和神经炎症特征。

药物筛选已有临床产出。Risdiplam——从干细胞培养物的表型筛选中发现的SMA治疗药物——已于2021年在欧盟获批上市。针对AD的溴隐亭目前正在临床试验中。

04 胶质细胞：从配角到疾病驱动者

过去十年最重要的认知转变是：神经退行性疾病不只是神经元的问题。星形胶质细胞和小胶质细胞是病理过程的主动参与者。

星形胶质细胞：APOE ε4等位基因是晚发性AD最强的风险因子。APOE4星形胶质细胞表现出胆固醇代谢紊乱、促炎因子分泌增加以及Aβ清除能力下降——这些表型综合起来直接推动AD病理进展。hiPSC衍生星形胶质细胞的生成依赖JAK/STAT通路激活（常用CNTF、LIF）和BMP信号（BMP2/4），配合FGF2和EGF促进NPC增殖。SOX9/NFiB转录因子过表达可将分化时间缩短至21天。

小胶质细胞：作为CNS固有的免疫细胞，小胶质细胞在神经退行性变中介导慢性炎症。LRRK2 G2019S突变小胶质细胞在共培养中直接诱导多巴胺神经元退化。小胶质细胞分化依赖M-CSF、IL-34和TGF-β1。PU.1转录因子的瞬时过表达即可诱导小胶质细胞命运。

05 从2D到3D：共培养与类器官

单一细胞类型的培养无法重现大脑的复杂性。最近，神经元-星形胶质细胞-小胶质细胞三重培养系统首次被建立，单细胞RNA测序揭示了共培养与单培养之间的巨大转录组差异。hiPSC衍生3D神经类器官更进一步，重现了脑区的空间组织、轴突连接和神经黑色素表达——这些特征在2D培养中完全缺失。

06 关键重组蛋白原料一览

汇总该领域涉及的核心重组蛋白：

神经元分化：bFGF（FGF2）、EGF、SHH、BMP2/4、Wnt、视黄酸结合蛋白

神经元成熟：BDNF、GDNF、CNTF、NT-3

星形胶质细胞分化与扩增：CNTF、LIF、BMP2/4、FGF2、EGF

小胶质细胞分化与维持：M-CSF（CSF1）、IL-34、TGF-β1

少突胶质细胞分化：SHH、PDGF-AA、NT-3、IGF-1

3D类器官培养：纤连蛋白、玻连蛋白、层粘连蛋白（ECM支架）

07 知禾泰克相关产品

hiPSC神经建模中常用的多种重组蛋白在知禾泰克产品线中均有覆盖：

CK1013 重组人bFGF（FGF2）

CK1016S 重组人EGF

CK1024 重组人VEGF165

CK1022S 重组人Flt3L

CK1002S 重组人IL-15

CK1007 重组人IGF-1 LR3

RP1001S 重组人纤连蛋白片段

RP100402L 重组人玻连蛋白（VTN-N）

ART103S 重组人白蛋白

ART202S 重组人转铁蛋白

全系产品无动物源生产，批次间高度一致，适用于hiPSC衍生神经培养体系的无血清搭建。

结语

从2006年iPSC技术首次报道到今天，不到二十年间，hiPSC已经从一个实验室新奇现象发展为神经退行性疾病研究的主流平台。胶质细胞角色的重新评估、3D类器官的兴起和基因编辑工具的成熟，正在将这一领域推向新高度。而这些进展离不开一个共同的基础——高品质、成分明确的重组蛋白原料。

参考资料

Alliband DM, Willoughby LJ, Lane JD, Crompton LA. Human iPSC models of neurodegenerative disease: from application to therapy. Cell & Gene Therapy Insights 2026; 12(3), 326–354.