神经退行性疾病的特征是大脑中聚集的蛋白质沉积和进行性神经元细胞死亡。尽管蛋白质聚集与神经退行性变之间的因果关系是明确的，但仍不清楚错误折叠的蛋白质以何种方式触发细胞死亡。德国波鸿鲁尔大学神经退行性疾病生物化学系主任 Jörg Tatzelt 教授领导的团队表明，错误折叠的朊病毒蛋白可以使 TDP-43 蛋白失活。TDP-43 对于维持所有细胞类型（尤其是神经细胞）的蛋白质平衡至关重要。TDP43 功能障碍与肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆有关。这些发现对于理解神经退行性疾病的机制至关重要。研究人员近日在《Brain》杂志上发表了他们的研究结果。
蛋白质聚集体和神经变性
阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆和朊病毒病等神经退行性疾病的病因多种多样。但有一个共同点，即蛋白质错误折叠和大脑中蛋白质沉积的发生。
“各种方法和模型表明，错误折叠的蛋白质在疾病过程中发挥着至关重要的作用。尽管如此，关于有害蛋白质种类的性质以及错误折叠蛋白质如何选择性损害特定神经元的争论仍在继续。”
德国波鸿鲁尔大学神经退行性疾病生物化学系主任 Jörg Tatzelt 教授
对与病理相关的基因的研究揭示了错误折叠蛋白质可能导致神经变性的两种基本机制：首先，错误折叠可能导致蛋白质获得毒性活性。其次，错误折叠会导致蛋白质生理功能的丧失，从而损害细胞中重要的生理过程。
“过去的假设是，每种神经退行性疾病的特征都是特定蛋白质的错误折叠，”Jörg Tatzelt 解释道。“然而，后来的研究表明，在一种疾病中更频繁产生的错误折叠蛋白质也可以诱导其他蛋白质的聚集，这种机制被称为交叉播种。”
朊病毒蛋白和TDP-43
TDP-43（TAR DNA 结合蛋白 43）是一种有助于将遗传信息转化为特定蛋白质的蛋白质。因此，它有助于维持神经细胞中的蛋白质平衡。TDP-43 在细胞中的聚集是肌萎缩侧索硬化症或额颞叶痴呆患者大脑的一个特征。
朊病毒蛋白的错误折叠会引发克雅氏病等朊病毒疾病。迄今为止的所有研究结果都表明，错误折叠的朊病毒蛋白具有毒性活性。然而，与疾病相关的朊病毒蛋白引发神经细胞死亡的确切机制尚不清楚。
TDP-43通过PrP介导的杂交接种（cross-seeding）失去生理功能
研究人员利用体外和细胞培养方法、动物模型和克雅氏病患者的脑样本，表明错误折叠的朊病毒蛋白可以引发 TDP-43 的聚集和失活。朊病毒蛋白在体外和细胞内与 TDP-43 相互作用，从而诱导细胞内 TDP 聚集体的形成。结果，细胞核中 TDP-43 依赖性剪接活性显着降低，导致蛋白质表达改变。“可以说，朊病毒蛋白和 TDP-43 是神经退行性疾病犯罪的伙伴，”Jörg Tatzelt 说。
对大脑样本的分析表明，在一些克雅氏病患者中，在朊病毒蛋白沉积物旁边发现了 TDP-43 聚集物。这项研究揭示了与疾病相关的朊病毒蛋白如何通过交叉接种（cross-seeding）影响生理信号通路的新机制。
论文原文：
Polido SA, Stuani C, Voigt A, et al. Cross-seeding by prion protein inactivates TDP-43. Brain. Published online September 5, 2023. doi:10.1093/brain/awad289
